À medida que os ensaios clínicos avançam, os pesquisadores também estão esclarecendo sua compreensão sobre o que a psilocibina está fazendo no cérebro.
Esses receptores são normalmente ativados pelo neurotransmissor serotonina, que afeta o humor e o estado emocional, e sua atividade é o alvo primário dos ISRSs.
Franz Vollenweider, um neuropsicofarmacologista da Universidade de Zurique, na Suíça, conduziu uma extensa pesquisa sobre os efeitos neurobiológicos e comportamentais da psilocibina.
“Pacientes deprimidos se concentram mais em emoções e pensamentos negativos”
diz ele.
“Mostramos que a psilocibina realmente reduz de forma aguda esse viés emocional negativo.” Em particular, ele destaca os efeitos paralelos da droga no processamento cognitivo no córtex e no processamento emocional pela amígdala, uma estrutura cerebral que medeia respostas instintivas como medo e agressão. Em resumo, diz ele, a psilocibina facilita o “controle cognitivo sobre as emoções”.
Vollenweider e outros pesquisadores também destacam o impacto da droga nas redes funcionais do cérebro.
Uma delas, conhecida como rede de modo padrão, é um conjunto interconectado de nós no córtex cerebral que está envolvido com a autopercepção e a autoconsciência.
As pessoas com depressão podem ficar presas em um período de autoconsciência excessiva, mas os dados de imagens cerebrais sugerem que a psilocibina pode quebrar esses ciclos viciosos, reduzindo a conectividade na rede de modo padrão.
Um estudo de 2021 mostrou como a psilocibina pode facilitar a remodelação dos circuitos neuronais. O neurocientista Alex Kwan e seus colegas da Yale University em New Haven, Connecticut, usaram um microscópio especialmente projetado para obter imagens do cérebro de camundongos vivos após o tratamento com psilocibina.
Após uma única dose, os pesquisadores observaram no córtex cerebral um aumento forte e persistente na densidade e no tamanho das espinhas dendríticas – as projeções neuronais que estabelecem sinapses com outros neurônios.
“Quando voltamos um mês depois dessa dose única, ainda podemos ver essa elevação no número de conexões neuronais”
diz Kwan. Esse efeito poderia explicar como a psilocibina trata a depressão, diz ele, porque o tecido cortical de pacientes com depressão e outros distúrbios neuropsiquiátricos é caracterizado por uma menor densidade de conexões sinápticas em regiões-chave do córtex cerebral.
Espaço para interpretação
Os dados clínicos fornecem apenas uma noção limitada de quão eficaz a psilocibina pode ser como uma terapia generalizável para a depressão. Uma desvantagem é que os estudos publicados até agora envolveram apenas algumas dezenas de participantes que receberam a droga.
“Pessoas com depressão são muito diferentes umas das outras, e ter 20 pessoas sob esse diagnóstico abrangente que mostram algum progresso diz muito pouco”
diz Eiko Fried, psicóloga da Universidade de Leiden, na Holanda, que expressou preocupação com a qualidade de um número de estudos psicodélicos clínicos.
Os ensaios maiores de Usona e COMPASS poderiam fornecer uma sensação mais clara de benefício. Uma das principais restrições é o financiamento, que permanece severamente limitado para a pesquisa de psicodélicos.
Raison diz que Usona tinha uma lista de espera de cerca de 15.000 voluntários para um estudo que poderia acomodar apenas 100 participantes.
O controle do placebo e o cegamento do estudo também são questões perniciosas quando se estuda uma droga cujos efeitos cognitivos vívidos são tão bem conhecidos.
Fried aponta que alguns estudos podem produzir resultados artificialmente positivos se os voluntários souberem que estão no braço de controle:
“Não porque o tratamento funciona melhor que o placebo, mas porque o braço de controle funciona pior que o placebo”
diz Fried. Questões semelhantes afetaram os ensaios clínicos de SSRI no passado.
“Quase todo mundo que recebeu um SSRI sabia disso”
diz Raison.
Os pesquisadores tentaram lidar com os efeitos confusos das expectativas dos participantes em relação à droga de várias maneiras, nenhuma delas perfeita.
O estudo conduzido por Davis e Griffiths usou um projeto no qual ambos os braços do estudo receberam a droga, mas em um cronograma escalonado, permitindo que o braço de tratamento tardio servisse como controle para o braço de tratamento precoce.
O COMPASS, enquanto isso, está dando aos sujeitos de controle doses ultrabaixas de psilocibina que são incapazes de produzir qualquer efeito psicodélico significativo.
Os ensaios com psilocibina também são complicados pelo fato de que o tratamento deve ser estreitamente associado a cuidados psiquiátricos de profissionais médicos especialmente treinados.
Este é tipicamente um processo de múltiplas visitas que envolve a preparação dos participantes para o tratamento, facilitando a própria viagem de psilocibina e, em seguida, supervisionando um processo de integração após o tratamento.
Davis descreve esta última etapa como uma oportunidade importante para criar um efeito duradouro. O participante revisita sua experiência psicodélica com o clínico, discutindo questões como “como eles vão seguir em frente para capitalizar esse encontro terapêutico”.
Mas não há protocolo de treinamento padronizado para facilitadores de psilocibina, e as diferenças em como esse componente é realizado podem moldar o resultado do estudo.
“A experiência é muito sensível ao contexto em que ocorre”
diz Carhart-Harris.
Chegando na clínica
Essas lacunas de conhecimento podem se tornar mais problemáticas à medida que a psilocibina entra na prática do mundo real.
A eficácia a longo prazo contra a depressão é uma questão em aberto, porque nenhum estudo ainda mostrou benefícios que duram mais de um ano.
E Raison está preocupado em como antecipar e proteger os pacientes da queda de humor que ocorre quando os efeitos da psilocibina diminuem.
“Com que frequência essas coisas terão que ser re-dosadas?”
ele pergunta.
“Eles vão se tornar tratamentos crônicos e qual é a implicação disso?”
A durabilidade do tratamento também pode ser desafiada pela pressão comercial para reduzir o componente psiquiátrico da terapia com psilocibina, de modo que a droga possa ser administrada ao maior número possível de pessoas.
Golletz acredita que os requisitos atuais para facilitadores terapêuticos em Oregon, que incluem 160 horas de treinamento, mas nenhuma experiência clínica formal, podem ser inadequados em alguns casos.
“Esse nível de treinamento pode não ser suficiente para tratar um cliente, por exemplo, que teve depressão resistente ao tratamento por 20 anos e não encontrou alívio”
diz ela.
Aumentar o número de pessoas tratadas também pode levar a problemas de segurança. A psilocibina geralmente exibiu um excelente perfil de segurança, mas o grande estudo COMPASS observou eventos adversos associados ao tratamento mais graves do que os outros estudos, incluindo comportamento suicida em três pessoas que receberam a dose mais alta - embora deva ser observado que todos esses casos surgiram em menos um mês após o tratamento.
Os participantes dos testes são avaliados quanto a potenciais fatores de risco, de modo que os resultados serão mais imprevisíveis em grupos não filtrados de pacientes psiquiátricos. “À medida que isso atinge uma população maior, veremos alguns eventos adversos graves surgindo”, diz Davis.
No entanto, as portas da clínica estão se abrindo. Carhart-Harris espera que o uso crescente de psilocibina no Oregon e no Canadá forneça informações valiosas que a comunidade de pesquisa clínica carece de recursos para obter.
“É uma grande oportunidade para avaliar coisas como previsão de risco de resposta”, diz ele. “Podemos prever os piores casos para que possamos mitigá-los?”
Davis é mais ambíguo.
“Estou otimista de que esses tratamentos são o futuro”
diz ele.
Mas ele também se preocupa com as consequências de trazê-los aos pacientes por meio das urnas, como aconteceu no Oregon, e não por meio de aprovação clínica formal.
“Acho que estamos prestando um péssimo serviço à pesquisa.”
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